НАРУШЕНИЕ ОБМЕНА ПУРИНОВЫХ ОСНОВАНИЙ

Обмен веществ - это основополагающий механизм работы организма.

Нарушение обмена веществ - это нарушения каких-либо из многочисленных химических процессов, составляющих обмен веществ в организме. Известно большое число болезней обмена веществ (болезней метаболизма), причиной которых служит специфическое его нарушение. Одним из таких заболеваний является нарушение обмена пуриновых оснований. 

Пуриновые основания, их биологическая функция.

Пуриновые основания в организме человека являются полифункциональными соединениями. Пурин, давший название всей группе, является гетероциклическим азотистым основанием. Содержит шестичленное кольцо, соединенное со вторым кольцом, образованным еще двумя атомами азота и одним атомом углерода.

Рис. 1 Пурин, формула

Пуриновые основания, содержащиеся в тканях человеческого организма - это аденин (6-аминопурин), гуанин (2-амино-6-оксипурин), гипоксантин (6-оксипурин).  

Рис. 2 Аденин Рис. 3 Гуанин

Значение пуриновых оснований в метаболизме велико, так как они являются частью пуриновых нуклеотидов, образующих нуклеиновые кислоты (ДНК и РНК)

Рис. 4 Пуриновые и пиримидиновые основания - основа строения нуклеотидов, ДНК, РНК.

Пуриновые нуклеотиды также являются частью макроэргических соединений (АТФ, АДФ) и некоторых коферментов (цАМФ, цГТФ и др).    Рис. 4 АТФ    

Рис. 5. Гуанозинтрифосфорная кислота
 
 
 
Рис. 6 Циклическая 3", 5"-аденозинмонофосфорная кислота (цАМФ) — важное звено в механизме гормональной регуляции.
 
Гипоксантин - пуриновое основание; промежуточный продукт обмена нуклеопротеидов. Гипоксантин образуется при распаде нуклеиновых кислот в тканях человека, окисляется в ксантин, а затем в мочевую кислоту, а также входит в рибонуклеиновые кислоты в незначительных количествах.
К пуриновым основаниям также относятся некоторые природные вещества. Кофеин, который содержится в кофе и чае (рис.7), Теобромин, который содержится в плодах шоколадного дерева.
 
 
 
 
Рис. 7 Кофеин Рис. 8 Теобромин
 

Пуриновые нуклеотиды (АТФ и ГТФ), пуриновые нуклеозиды (аденезин и гуанозин) и продукты и обмена (ксантин и гипоксантин) освобождаются в ходе жизнедеятельности клеток в межклеточное пространство, где они могут действовать как межклеточные сигнальные молекулы. Некоторые эффекты пуринов опосредуются через специальные пуринергические рецепторы, расположенные на поверхности клеток, тогда как для реализации других эффектов требуется проникновение пуринов в клетки-мишени. Эндогенные пурины могут регулировать активность различных тканей посредством изменения чувствительности других (непуринергических) рецепторов к соответствующим воздействиям (модулирующий эффект). Например, аденозин через пуриновые рецепторы тормозит липолиз, увеличивает коронарный кровоток, снижает артериальное давление, препятствует агрегации тромбоцитов и замедляет ЧСС. А через инсулиновые рецепторы – увеличивает способность инсулина стимулировать мембранный транспорт глюкозы. Аденозин накапливается в ткани головного мозга при отсутствии ночного сна и в больших количествах может индуцировать апоптоз нервных клеток посредством активации на их поверхности специальных рецепторов.

 
Обмен пуриновых оснований.
Так как пуриновые основания являются частью важнейших соединений организма, нормальное протекание пуринового обмена лежит в основе оптимального уровня обновления нуклеиновых кислот и белков, стабильности энергетического метаболизма.
Нарушение синтеза пуриновых нуклеотидов приводит к замедлению роста тканей. При нарушении распада пуриновых нуклеотидов накапливаются продукты их метаболизма, в первую очередь мочевая кислота.
Пуриновые основания поступают в человеческий организм с пищей, а также синтезируются в клетках. Синтез пуриновых нуклеотидов — сложный многостадийный процесс, осуществляется главным образом в печени.
Распад пуриновых нуклеотидов может происходить различными путями. Свободный аденин и аденин в составе нуклеотидов дезаминируются, превращаясь в гипоксантин и далее в ксантин (2,6-диоксипурин), который под действием фермента ксантиноксидазы преобразуется в мочевую кислоту. Ксантин образуется и в процессе дезаминирования гуанина. У человека и приматов мочевая кислота является конечным продуктом пуриновых оснований и выводится с мочой.
 
 
Рис. 9 Мочевая кислота.
 

В норме небольшие количества мочевой кислоты содержатся в тканях: мозг, печень, кровь, а также в моче и поте. Насыщение плазмы кристаллами мочевой кислоты достигается при их концентрации 415 мкмоль/л. При более высокой концентрации происходит перенасыщение плазмы, что создает условия для выпадения уратов (солей мочевой кислоты) в виде кристаллов. Нарушение обмена пуриновых оснований. Подагра. Нарушение обмена пуриновых оснований - это избыточное образование и накопление мочевой кислоты в виде солей – уратов. Проявляется нарушением содержания в крови мочевой кислоты (гиперурикемией). В норме содержание мочевой кислоты в плазме близко к насыщению и составляет 360-415 мкмоль/л. Оно варьирует в зависимости от возраста, веса тела, функции почек, а также потребления алкоголя. Гиперурикемия - повышение содержания в плазме уратов свыше 420 мкмоль/л свидетельствует о тотальном повышении содержания уратов в организме. При гиперурикемии плазма и внеклеточная жидкость находятся в состоянии супернасыщения уратами, что создает благоприятные условия для выпадения уратных кристаллов и отложении их в тканях суставов, почек, сосудистой стенке (реже – сердца, глаза). Типичное заболевание, связанное с гиперурикемией – подагра. Нарушение пуринового обмена сопровождается и нарушением жирового обмена. Поэтому у многих больных увеличивается масса тела, прогрессирует атеросклероз аорты и коронарных артерий, развивается ишемическая болезнь сердца, стойко повышается артериальное давление. Подагра – хроническое заболевание, протекающее с повторными приступами острого артрита, кристаллиндуцированными синовитами, отложением уратов в тканях. Подагра чаще развивается в течение пятого десятилетия жизни. Распространенность подагры составляет 0.1%. Мужчины болеют в 20 раз чаще, чем женщины. Различают первичную и вторичную подагру. Первичная подагра - самостоятельное заболеваниепри котором повышение уровня мочевой кислоты обусловлено генетическими нарушениями. Вторичная подагра - проявление других болезней (миелолейкозы, псориаз, ХПН, гемоглобинопатии, врожденные пороки сердца с эритроцитозом) или следствие применения лекарственных средств (рибоксин, цитостатики, салуретики и др.).   Этиология   При первичной подагре нередко обнаруживаются генетически обусловленные дефекты в энзимах, участвующих в метаболизме пуринов: снижение активности гипоксантин-гуанинфосфорибо-зилтрансферазы и аденинфосфорибозил-пирофосфат-синтетазы и повышенная активность 5-фосфорибозил-1-синтетазы, что ведет к повышению синтеза мочевой кислоты. Активность гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазы и 5-фосфорибозил-1-синтетазы контролируется генами, связанными с Х-хромосомой, поэтому их врожденный дефект бывает лишь у мужчин. С генетическим дефектом связана и гипофункция ферментных систем почек, регулирующих экскрецию мочевой кислоты. Развитию подагры способствуют также алиментарный фактор, а также малоподвижный образ жизни. Пища является экзогенным источником пуринов, поэтому потребление пищи, богатой нуклеиновыми кислотами, приводит к увеличению содержания уратов в плазме крови. Из пищи, содержащей наибольшее количество нуклеиновых кислот, следует отметить печень, почки, мышцы, мозг, язык. Много нуклеиновых кислот содержится в рыбе, грибах, бобовых, арахисе, шпинате, шоколаде.Вино тормозит выведение мочевой кислоты и ее солей. Пиво содержит много пуриновых оснований (гуанозин). Наиболее частой причиной вторичной подагры являются болезни почек с почечной недостаточностью, болезни крови (полицитемия, лейкозы), сопровождающиеся распадом клеток и гиперурикемией. Ускоренная деградация пуриновых нуклеотидов встречается при лейкозных бластных кризах, тяжелой физической нагрузке, обширном инфаркте миокарда, дыхательной недостаточности.   ПатогенезВ основе развития болезни лежит нарушение метаболизма мочевой кислоты. Выделяют 3 фазы патогенеза:

  1. гиперурикемия и накопление уратов в организме;
  2. отложение уратов в тканях;
  3. острое подагрическое воспаление.

Гиперурикемия и накопление уратов в организме развиваются вследствие повышенного их биосинтеза и снижения экскреции с мочой. При гиперурикемии секреция мочевой кислоты в дистальных канальцах нефрона возрастает, но почка не в состоянии удалить из организма весь избыток мочевой кислоты. Различают в зависимости от степени урикозурии три типа подагры. При метаболическом типе (у 60% больных) имеются: высокая уратурия (более 3, 6 ммоль/сут) и нормальный клиренс мочевой кислоты (показатель скорости очищения биологических жидкостей или тканей организма). При почечном типе (у 10% больных) отмечаются низкая уратурия (менее 1.8 ммоль/сут) и сниженный клиренс мочевой кислоты (3-3.5 мл/мин). Смешанный тип (у 30% больных) характеризуется нормальной или сниженной уратурией и нормальным клиренсом мочевой кислоты. У здоровых людей клиренс мочевой кислоты составляет 6-7 мл/мин, суточная уратурия – 1,8-3,6 ммоль (300-600 мг). Гиперурикемия и снижение экскреции уратов с мочой ведут к отложению уратов в тканях. Острое подагрическое воспаление развивается вследствие отложения в суставной полости уратовых микрокристаллов, способных активизировать фактор Хагемана, компоненты комплемента, кинины, что приводит к увеличению сосудистой проницаемости, притоку нейтрофилов. Фагоцитоз кристаллов сопровождается высвобождением лизосомальных ферментов и цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-альфа), в результате чего развивается воспаление. Кристаллы уратов откладываются также в интерстиции почек и канальцах, что приводит к развитию подагрической нефропатии - второго важнейшего клинического признака подагры.   Клинико-лабораторные данные В развитии подагры различают три периода: преморбидный, интермиттирующий и хроническую подагру. В преморбидном периоде имеется только гиперурикемия, протекающая бессимптомно. Бессимптомная гиперурикемия наблюдается у 8-14% взрослого населения, не считается подагрой. В интермиттирующем периоде имеет место чередование острых приступов артрита с бессимптомными межприступными промежутками. Для хронической подагры характерны тофусы, хронический подагрический артрит, из внесуставных проявлений подагры наиболее часто встречается поражение почек (у 50-75% больных). Начало заболевания имеет 7 вариантов. Типичный острый приступ (классический) наблюдается в 50-80% случаев. Возникает чаще всего среди полного здоровья, внезапно, нередко среди ночи. У части больных возможны продромальные явления в виде слабости, повышенной утомляемости, субфебрилитета, головных болей, артралгии. Провоцируют приступ жирная пища, алкоголь, переохлаждение, травма. Приступ начинается внезапно, чаще ночью, появляются резчайшие боли в I плюснефаланговом суставе (большом пальце стопы), сустав быстро припухает, кожа над ним краснеет, затем становится синевато-багровой, горячей, температура тела повышается до 38-39°, кожа над суставом блестит, напряжена, функция сустава нарушена, больной обездвижен. Первые приступы подагры, как правило, длятся 3-10 дней, затем боли исчезают, кожа становится нормальной, отек исчезает, функция сустава восстанавливается полностью.     Рис. 10 Подагрический артрит 1 пальца стопы.   Следующий приступ наступает через какое-то время (иногда через месяцы, даже годы), но с течением времени светлые промежутки укорачиваются. Во время приступа увеличены СОЭ, уровень в крови сиаловых кислот, фибрина, серомукоида, появляется С-реактивный белок. Для первого приступа подагры у мужчин характерны моноартрит и преимущественное поражение суставов стопы (суставов большого пальца, плюснефаланговых, предплюсневых и др.). Менее типично воспаление локтевых, лучезапястных суставов и очень редко поражаются плечевые, грудинно-ключичные, тазобедренные суставы. У женщин нередко может наблюдаться олиго- или полиартрит и более часто во время первого приступа вовлекаются суставы кисти (у 1/3 больных). В некоторых случаях первым признаком болезни могут быть поражения суставов плюсны, голеностопного, коленного, лучезапястного, реже - мелких суставов кисти. Подострая форма может протекать в виде моноартрита типичной локализации в суставах большого пальца, но с незначительной болью и умеренными экссудативными явлениями. Возможен подострый моно-, олигоартрит крупных и средних суставов у молодых людей. Ревматоидноподобный вариант характеризуется первичным поражением мелких суставов кистей, лучезапястных суставов или моно-, олигоаргритом при затяжном течении приступа. Псевдофлегмонозная форма проявляется моноартритом любой локализации с резко выраженными воспалительными явлениями в области сустава и окружающих тканей с высокой температурой тела, ознобом, лейкоцитозом, увеличением СОЭ - т. е. клиника сходна с клинической картиной флегмоны или острого инфекционного артрита. Подагра, протекающая по типу инфекционно-аллергического полиартрита (в 5% случаев) может дебютировать как мигрирующий полиартрит с быстрым обратным развитием воспалительных явлений, что напоминает инфекционно-аллергический полиартрит. Малосимптомная форма. Отмечается лишь небольшая боль, изредка с легкой гиперемией кожи в области пораженного сустава. Периартритическая форма протекает с локализацией процесса в сухожилиях и бурсах (чаше всего в пяточном сухожилии с его уплотнением и утолщением) при интактных суставах. Со временем у больных развивается хронический подагрический полиартрит, при котором чаще поражаются суставы ног, появляются дефигурация сустава, ограничение подвижности. Затем деформируются суставы за счет узелковых отложений, костных разрастаний, появляются подвывихи пальцев, контрактуры, грубый хруст в суставах (коленных, голеностопных), больные утрачивают трудоспособность, передвигаются с трудом. Постепенно появляются тугоподвижность и деформация суставов, развиваются атрофии мышц, контрактуры, но анкилозы - крайне редко. На фоне хронического подагрического артрита продолжают возникать острые приступы подагры, при этом наиболее тяжелой его разновидностью является подагрический статус - непрерывное обострение артрита с хронической воспалительной реакцией окружающих тканей, обусловленной массивной инфильтрацией уратами. Тофусы (подагрические узлы) - специфичный признак подагры - образуются при высокой гиперурикемии и длительности заболевания свыше 5-6 лет. Тофусы - это узелки, содержащие ураты, окруженные соединительной тканью. Локализуются чаще всего на ушных раковинах, локтях, в бурсах локтевых суставов, стопах, на пальцах кистей, разгибательной поверхности предплечий, бедер, голеней, на лбу, в области хрящевой перегородки носа. Узелки желтоватого цвета, их содержимое при приступах может разжижаться и выделяться через свищи, но инфицируются они редко (ураты обладают бактерицидным эффектом), отделяемое белого цвета.     Рис. 11 Тофусы   Почечнокаменная болезнь возникает у 40% больных (проявляется почечной коликой обычно на фоне суставной подагрической атаки, может осложняться пиелонефритом). Подагрическая нефропатия - подагрический интерстициальный нефрит (изостенурия, микрогематурия, протеинурия, цилиндрурия, артериальная гипертензия, в дальнейшем хроническая почечная недостаточность) - у 30% больных. Диагностические критерииРимские диагностические критерии (1963)

  1. Содержание мочевой кислоты в крови, превышающее 420 мкмоль/л (7 мг%) у мужчин и 360 мкмоль/л (6 мг%) у женщин.
  2. Наличие тофусов.
  3. Наличие кристаллов мочекислого натрия в синовиальной жидкости или отложений мочекислых солей в тканях, обнаруженное при химическом или микроскопическом исследовании.
  4. Четкие анамнестические сведения о пораженных суставах (опухание с приступами болей). Эти приступы на ранних этапах должны характеризоваться внезапным началом острых болей и полной клинической ремиссией, наступающей через 1-2 недели.

Диагноз считается определенным, если положительны 2 критерия. Диагностические критерии (АРА - Американской ревматологической ассоциации) – более строгие и учитывают 12 критериев.    

г.Харьков Полтавский шлях 169
(057)755-08-83 (057)370-12-45