АТЕРОСКЛЕРОЗ

1.Атеросклероз

(от греч. athere – кашица и sklerosis – уплотнение) – это хроническое заболевание, возникающее в результате нарушения жирового обмена, характеризующееся поражением артерий эластического и эластически-мышечного типа в виде очагового отложения в стенке (интиме) липидов и реактивного разрастания соединительной ткани. Отложения в стенке сосудов формируются в виде очагов (атеросклеротических бляшек), суживающих просвет сосуда и нарушающих физиологические функции пораженных артерий, что приводит к органным и общим расстройствам кровообращения. Образование атеросклеротической бляшки – динамический процесс, для которого характерно как прогрессирование, так и обратное развитие изменений в стенке артерии. Однако со временем атеросклероз прогрессирует, приводя, в конечном итоге, к клиническим проявлениям заболевания Термин «атеросклероз» был предложен F. Marchand в 1904 г. для выделения заболевания, при котором склероз артерий обусловлен нарушением метаболизма липидов и белков, так называемый «метаболический артериосклероз». Атеросклероз является разновидностью артериосклероза. Термин «артериосклероз» применяют для обозначения склероза артерий независимо от причины и механизма его развития. Частота атеросклероза во всех странах мира за последние 50 лет значительно возросла и продолжает увеличиваться в Европейских странах. Тенденция к ее снижению за последнее десятилетие отмечается лишь в США. Атеросклероз развивается постепенно, в среднем, 15-20 лет, прежде чем появятся первые клинические его симптомы. Заболевание обычно проявляется во второй половине жизни. Осложнения атеросклероза являются одними из наиболее частых причин инвалидности в большинстве стран мира. Атеросклероз обусловливает примерно половину всех смертных случаев и около 1/3 летальных исходов у лиц в возрасте 35–65 лет. В настоящее время, в ряде случаев кардиологи отмечают начало развития атеросклероза уже в подростковом возрасте, что еще 100 лет назад считалось невероятным фактом, смертность от этого заболевания не превышала тогда 5-6%. В зависимости от того в каких сосудах сформировались атеросклеротические отложения возникают различные заболевания, в основе которых лежит нарушение кровоснабжения органа или части тела. Атеросклероз аорты относится к числу наиболее частых локализаций атеросклеротического процесса и нередко сочетается с поражениями коронарных, церебральных и периферических артерий, клинические проявления которых в большинстве случаев выступают на первый план. Основным осложнением атеросклероза коронарных артерий является ишемическая болезнь сердца (ИБС), которая клинически проявляется стенокардией, инфарктом миокарда (ИМ) и кардиосклерозом, ведущим к прогрессирующей сердечной недостаточности. Поражение магистральных артерий головного мозга проявляется симптомами его хронической ишемии с последующим развитием атеросклеротической энцефалопатии и инсульта. Атеросклероз артерий нижних конечностей сопровождается клинической картиной перемежающей хромоты. При отсутствии соответствующего лечения заболевание прогрессирует и может закончиться развитием гангрены нижних конечностей. Атеросклероз брюшной аорты приводит к ишемическим расстройствам в органах брюшной полости в виде нарушений их моторной и секреторной функций.

2. Строение артерий.

Поскольку атеросклероз – это заболевание, характеризующееся повреждением артерий, повторим вкратце особенности их строения. Все артерии имеют сходное строение, но в зависимости от функций имеются некоторые отличия. Стенки артерий состоят из 3 оболочек. Внутренняя оболочка – интима, состоит из одного слоя клеток эндотелия, прикрепленных к тонкому слою соединительной ткани – базальной мембране. Средняя оболочка (медиа) в основном состоит из гладких мышц и эластических волокон. Между внутренней и средней оболочкой находится окончатая эластическая мембрана. Еще одна эластическая мембрана имеется между средней и наружной оболочками. Различают преимущественно эластические артерии и преимущественно мышечные и артерии смешанного – мышечно-эластического типа. Артерии расположенные ближе к сердцу содержат больше эластических волокон. К этим артериям относятся аорта и легочная артерия, в которых кровь протекает под высоким давлением и с большой скоростью. К артериям мышечного типа относятся преимущественно сосуды среднего и мелкого калибра, т.е. большинство артерий организма. В стенках этих артерий имеется относительно большое количество гладких мышечных клеток. По строению и функциональным особенностям артерии смешанного типа занимают промежуточное положение между сосудами мышечного и эластического типов и обладают признаками и тех и других.

3. Этиология атеросклероза

Атеросклероз является полиэтиологическим заболеванием, в возникновении и прогрессировании которого имеют значение многие внешние и внутренние факторы, называемые факторами риска. В настоящее время известно более 30 факторов, действие которых увеличивает риск возникновения и развития атеросклероза и его осложнений. Наиболее значимыми из них являются следующие:

1. Немодифицируемые (неизменяемые) факторы риска:

• возраст старше 50–60 лет;

• пол (мужской);

• отягощенная наследственность.

2. Модифицируемые (изменяемые):

• дислипидемии (повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов и атерогенных липопротеинов и/или снижение содержания антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛВП);

• артериальная гипертензия (АГ);

• курение;

• ожирение;

• нарушения углеводного обмена (гипергликемия, сахарный диабет);

• гиподинамия;

• нерациональное питание;

• гипергомоцистеинемия и др.

    Современная концепция факторов риска атеросклероза имеет важное значение для понимания патогенеза этих заболеваний и выработки стратегии и тактики проведения профилактических мероприятий в той или иной популяции. Строго говоря, каждый из перечисленных факторов риска не является причиной атеросклероза в прямом смысле этого слова, т.е. фактором, без которого невозможно его развитие.

    Факторы риска следует рассматривать как важные (хотя и необязательные) условия, способствующие его возникновению и прогрессированию. Главным в современной концепции факторов риска атеросклероза является то, что каждый из них или их сочетание ассоциируется с существенно более высоким риском развития заболевания, а успешная коррекция факторов риска (уменьшение выраженности или их ликвидация) закономерно сопровождается снижением заболеваемости и частоты осложнений атеросклероза (В.И. Метелица, Р.Г. Оганов). В настоящее время доказано, что к числу наиболее значимых факторов риска атеросклероза относятся дислипидемии, АГ, курение, ожирение и сахарный диабет.

3. 1. Липидный обмен.

Нарушения липидного обмена (дислипидемии), в первую очередь повышенное содержание в крови холестерина, триглицеридов и атерогенных липопротеинов являются важнейшим фактором риска атеросклероза и патогенетически связанных с ним заболеваний сердечно-сосудистой системы (инфаркта миокарда, хронических форм ишемической болезни сердца, мозгового инсульта, облитерирующего атеросклероза артерий нижних конечностей и др.). Показано, что концентрация в плазме крови общего холестерина или его фракций, тесно коррелирует с заболеваемостью и смертностью от ишемической болезни сердца (ИБС) и других последствий атеросклероза. Самый низкий уровень смертности от ИБС наблюдается при концентрации общего холестерина ниже 5,2 ммоль/л. При его концентрации в пределах 5,3–6,5 ммоль/л регистрируется умеренное повышение показателей смертности от ИБС. Более высокие концентрации общего холестерина (свыше 7,8 ммоль/л) ассоциируются с резким увеличением числа летальных исходов. На основании этих данных, содержание общего ХС ниже 5,2 ммоль/л считается оптимальным или, точнее, «желательным» уровнем. Уровень общего холестерина 5,3–6,5 ммоль/л считается пограничным, от 6,6 до 7,7 ммоль/л — повышенным, а выше 7,8 ммоль/л — высоким. Напомним, что в плазме (сыворотке) крови присутствуют три основных класса липидов: 1) холестерин (ХС) и его эфиры; 2) триглицериды (ТГ) и 3) фосфолипиды (ФЛ). В плазме крови также имеется некоторое количество свободных жирных кислот. Все молекулы липидов входят в состав липопротеиновых частиц. Ниже приводится краткие сведения о каждом из жировых соединений и классах липопротеидов.]

Холестерин

 
Рис.1. Молекула холестерина (холестерола) в виде химической формулы (А) и схематического изображения (Б).

Синтез ХС происходит во всех клетках организма, но наиболее интенсивно – в гепатоцитах (50% от общего количества). Благодаря работам Ф. Линена, Г. Попьяка, Дж. Корн-форта, А.Н. Климова и других исследователей были выяснены основные детали ферментативного синтеза холестерина, насчитывающего более 35 ферментных реакций. В синтезе холестерина можно выделить три основные стадии: I – превращение активного ацетата (ацетил-КоэнзимаА (КоА)) в мевалоновую кислоту, II – образование сквалена из мевалоновой кислоты, III – циклизация сквалена в холестерин. На I этапе синтеза ХС ацетил-КоэнзимаА (КоА) превращается в мевалоновую кислоту. Фермент, определяющий скорость этого процесса, называется бета-гидрокси-бета-метилглутарил- коэнзим А-редуктаза ( ГМГ-КоА-редуктаза ). Его активность регулируется по принципу обратной связи с помощью конечного продукта реакции – холестерина. При сниженном уровне холестерина фермент активируется, при высоком – ингибируется. Именно этот фермент блокируется статинами. Примерно 2/3 быстрообменивающегося пула холестерина синтезируется в организме, преимущественно в печени (эндогенный ХС), и только 1/3 поступает в организм с пищей (экзогенный ХС). В плазме крови содержится в общей сложности не более 10% холестерина. 90% холестерина находится в тканях. В клетке холестерин входит в состав мембран, а также запасается в цитоплазме клеток в виде эфиров, которые образуют липидные вакуоли. Эфиры ХС являются формой запаса внутриклеточного ХС, который при необходимости высвобождается из эфиров и входит в состав клеточных мембран. Процесс этерификации (превращение в эфиры) ХС происходит при участии фермента ацил-холестерин ацилтрансферазы (АХАТ). В отличие от внутриклеточной реакции этерификации, этерификация ХС в плазме крови происходит при участии фермента: лецитин-холестерин-ацил-трансферазы (ЛХАТ).

Как расходуется в организме холестерин.

Часть холестеринового фонда в организме постоянно окисляется, преобразуясь в различного рода стероидные соединения. Основной путь окисления холестерина – это образование желчных кислот. На эти цели уходит от 60 до 80% всего ежедневно образующегося в организме холестерина. Второй окислительный путь превращения холестерина – это образование стероидных гормонов (половые гормоны, гормоны коры надпочечников и др.). На эти цели уходит всего 2-4% холестерина, образующегося в организме. Другим путем превращения холестерина является образование из него в коже под действием ультрафиолетовых лучей витамина D3 . Следующим производным холестерина является холестанос. Его роль в организме пока еще не выяснена. Известно лишь, что он активно накапливается в надпочечниках и составляет 16% от всех находящихся там стероидов.

Выведение холестерина.

Из организма человека ежедневно выводится около 1 г холестерола. Приблизительно половина этого количества входит в состав желчи и экскретируется с фекалиями. С мочой в сутки у человека выделяется около 1 мг холестерина. Со слущивающимся эпителием кожи теряется до 100 мг/сут. Четкого представления о нормальном уровне ХС в плазме нет. До недавнего времени нормальное содержание общего ХС плазмы крови составляло 4,0-6,5 ммоль/л, однако в настоящее время уровень ОХС > 5 ммоль/л считается повышенным. После однократного приёма жирной пищи уровень ХС в крови не повышается, однако если пищу с высоким содержанием насыщенных жиров употреблять регулярно и длительно, то это, несомненно, приведет к повышению содержания ХС тканях и в крови. Избыточный холестерин начинает накапливаться в клеточных мембранах и в сосудистой стенке. Тотальное накопление холестерина в организме называется «холестеринозом». Атеросклероз – это всего лишь одно из частных проявлений холестриноза. 90% холестерина накапливается в тканях организма и лишь 10% – в сосудистой стенке. Примечательно то, что мозговая ткань содержит около 30% всего тканевого холестерина. Старение клеточных мембран обусловлено в основном накоплением в них холестерина. Проницаемость всех клеточных мембран снижается. Снижается их чувствительность к гормонам и биологически активным веществам. Накопление холестерина в мембране эритроцита ухудшает процесс переноса кислорода и забора углекислого газа из тканей. Накопление холестерина в лимфоцитах приводит к снижению иммунитета и т.д. В плазме холестерин входит в состав сложных жировых соединений – липопротеинов и в небольшом количестве в свободном (неэтерифицированном) виде.

Триглицериды

Триглицериды представляют собой сложные эфиры трехатомного спирта глицерина с тремя высшими ЖК. ТГ накапливаются в жировой ткани и являются резервным источником энергии, которая расходуется в случае длительной физической нагрузки или при недостаточном питании (голодании). Распад ТГ в жировых депо осуществляется с участием специфических липаз. В плазме крови ТГ находятся в составе наиболее крупных липопротеиновых частиц – хиломикронов и липопротеинов очень низкой плотности (ЛОНП). Липолиз ХМ и ЛОНП осуществляется при участии фермента периферической липопротеинлипазы (ЛПЛ), молекулы которой связаны с эндотелием капилляров. В результате распада ТГ, находящихся в ядре ХМ и ЛОНП, образуются более мелкие и плотные частицы, которые называются ремнантами (остатаками) ХМ и липопротеинами промежуточной плотности (ЛПП). С участием другого фермента – печёночной липазы происходит частичный липолиз триглицеридного ядра ЛПП, в результате чего образуются липопротеины низкой плотности (ЛНП) и свободные жирные кислоты. В норме уровень ТГ в сыворотке крови, взятой натощак, колеблется от 0,5 до 2,0 ммоль/л у мужчин и до 1,5 ммоль/л у женщин; уровень ТГ > 1,7 ммоль/л считается ФР сердечно-сосудистых заболеваний. Уровень ТГ в крови резко возрастает в первые часы после приёма пищи, особенно жирной.

Фосфолипиды

Основными ФЛ плазмы крови являются фосфатидилхолин (лецитин) и сфингомиелин. В молекуле ФЛ выделяют полярную «головку», образованную фосфорной кислотой и азотистым основанием и ориентированную к наружной водной фазе, и участок неполярных цепей насыщенных и/или ненасыщенных ЖК, направленных к гидрофобному ядру липопротеиновой частицы. ФЛ играют роль пограничного слоя между плазмой крови и гидрофобным ядром липопротеиновой частицы, состоящим из ЭХС и ТГ. Уровень ФЛ в сыворотке крови в норме колеблется от 2,3 до 3,0 ммоль/л.

Жирные кислоты

Из молекул жирных кислот строятся молекулы триглицеридов и фосфолипидов. Неэтерифицированные (свободные, несвязанные) жирные кислоты (НЭЖК) транспортируются в плазме в связанной с альбумином форме из места их хранения (в составе ТГ жировой ткани) к местам утилизации – печени и мышцам. Скорость обмена НЭЖК очень велика. Основными местами их окисления в состоянии покоя являются печень и сердце, а во время физических нагрузок – скелетные мышцы. Концентрация НЭЖК в плазме крови человека в норме колеблется от 0,4 до 0,8 ммоль/л. При голодании (недостаточности глюкозы в пище) и инсулинорезистентности стимулируется появление свободных жирных кислот в плазме, как результат использования жиров в качестве энергетического материала.

Липопротеины плазмы крови.

Основной транспортной формой триглицеридов, жирных кислот холестерина и фосфолипидов являются сложные жировые молекулы – липопротеины (ЛП), в которых липидные молекулы связаны с белками — апопротеинами. Все липопротеиды имеют сходную структуру (рис. 2). Они состоят: 1) из центральной части («ядра»), содержащей нерастворимые в воде липиды (эфиры холестерина, триглицериды, жирные кислоты); 2) из оболочки, состоящей из особых белковых молекул (апопротеинов) и растворимых в воде липидов — неэстерифицированного холестерина и фосфилипидов.

Рис. 2. Структура липопротеинов (по Mc.Intyre, Harry, 1991).

Следует подчеркнуть, что апопротеины, входящие в состав оболочки ЛП, играют важную роль не только в транспорте липидов к местам их утилизации, но и во многом определяют весь сложный метаболизм липидов. Так, апопротеины класса В и Е, входящие в состав оболочки атерогенных липопротеинов низкой и очень низкой плотности (ЛНП и ЛОНП), распознаются специфическими рецепторами гепатоцитов, которые осуществляют захват и поглощение этих липидных частиц. Апопротеины А-I и С-II, локализующиеся на поверхности липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и хиломикронов (ХМ), активируют некоторые ключевые ферменты липидного обмена. В зависимости от плотности и размеров липопротеинов различают несколько их классов (рис. 3). Чем выше содержание белка в липопротеинах и ниже содержание триглицеридов, тем меньше размер частиц липопротеинов и выше их плотность. Основной транспортной формой являются: для триглицеридов – хиломикроны и липопротеины очень низкой плотности, для холестерина – липопротеины низкой плотности, для фосфолипидов – липопротеины высокой плотности.

Рис. 3. Состав, размер и плотность частиц основных классов липопротеинов.

Хиломикроны (ХМ) почти полностью (на 80–95%) состоят из триглицеридов. Они являются основной транспортной формой экзогенных (пищевых) ТГ, перенося их из тонкого кишечника в скелетную мускулатуру, миокард и жировую ткань. В плазме крови они расщепляются под действием липопротеинлипазы до глицерина и свободных неэстерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Последние используются в периферических органах в качестве энергетического субстрата (?-окисление жирных кислот). Остатки ХМ (ремнанты) захватываются гепатоцитами и сравнительно быстро удаляются из кровотока: через несколько часов после приема пищи они уже не обнаруживаются в плазме крови. Липопротеины очень низкой плотности (ЛОНП) — это крупные и «рыхлые» частицы, содержащие около 55% триглицеридов, 19% холестерина и только 8% белка (апопротеинов В-100, Е, С-I и С-II). Этот класс липопротеинов является главной транспортной формой эндогенных триглицеридов, синтезируемых в печени. Поступая в кровь, ЛОНП также подвергаются воздействию липопротеинлипазы, локализующейся в том числе на поверхности сосудистого эндотелия. В результате происходит расщепление триглицеридов на глицерин и неэстерифицированные жирные кислоты (НЭЖК), которые также используются жировой тканью, миокардом и скелетной мускулатурой в качестве энергетического субстрата. Остатки ЛОНП превращаются в ЛП промежуточной плотности (ЛПП), которые затем частично удаляются печенью из кровотока, а частично трансформируются в ЛП низкой плотности (ЛНП) и тоже удаляются из кровотока. Липопротеины низкой плотности (ЛПНП) представляют собой более мелкие частицы, которые являются основной транспортной формой холестерина. Они содержат около 6% триглицеридов, максимальное количество холестерина (50%) и 22% белка.

Метаболизм ЛНП может происходить двумя путями.

Первый из них в норме значительно преобладает и заключается в захвате ЛПНП специфическими рецепторами гепатоцитов, имеющими сродство к апопротеинам В и Е, расположенным на поверхности ЛПНП. Захваченные печеночной клеткой частицы поглощаются гепатоцитами и подвергаются гидролизу с образованием свободного ХС, белка и жирных кислот, которые затем утилизируются клетками. Характерно, что уровень внутриклеточного свободного ХС является важнейшим фактором, регулирующим активность ГМГ-КоА-редуктазы и скорость синтеза специфических ЛПНП-рецепторов гепатоцитов, с помощью которых осуществляется захват новых частиц ЛПНП, циркулирующих в крови. Так, при снижении содержания внутриклеточного ХС возрастает активность ГМГ-КоА-редуктазы и, соответственно, скорость синтеза эндогенного ХС. Одновременно увеличивается синтез ЛПНП-рецепторов гепатоцита и активизируется захват и поглощение ЛПНП из кровотока и их внутриклеточный катаболизм. В результате содержание ХС внутри клетки восстанавливается. Наоборот, при высокой внутриклеточной концентрации свободного ХС замедляется синтез эндогенного ХС и ЛПНП-рецепторов и уровень внутриклеточного ХС постепенно нормализуется.

Второй путь катаболизма ЛПНП — это свободнорадикальное перекисное окисление ЛПНП. Свободные радикалы, образующиеся в организме человека в процессе обмена веществ, являются, как известно, высокоактивными и нестабильными молекулами, которые легко окисляют холестерин ЛПНП. В результате образуются так называемые модифицированные (окисленные) ЛПНП, которые плохо распознаются В- и Е-рецепторами гепатоцитов и поэтому не участвуют в описанном выше нормальном физиологическом пути катаболизма ЛПНП. Окисленные ЛП захватываются макрофагами, которые при этом трансформируются в пенистые клетки, входящие в состав атеросклеротических бляшек. Кроме того, модифицированные ЛПНП вызывают повреждение сосудистого эндотелия, запуская целый каскад патологических реакций со стороны сосудистой стенки и являются одним из важных этиологических факторов, способствующих возникновению и прогрессированию атеросклероза. Таким образом, ЛПНП относятся к наиболее атерогенной фракции ЛП. Увеличение общего содержания ЛПНП, особенно модифицированных окисленных ЛП, ассоциируется с высоким риском возникновения атеросклероза и его осложнений. Липопротеин (a), или ЛП(a), близок по своим физико-химическим свойствам к ЛНП, отличаясь от них наличием в оболочке дополнительного белка – апопротеина a. Последний близок по своим свойствам к плазминогену и поэтому может конкурировать с плазминогеном за места связывания на фибрине и, таким образом, снижать фибринолитическую активность крови, провоцируют тромбообразование. ЛП(а) относятся к числу атерогенных ЛП: их повышенный уровень в крови почти всегда ассоциируется с развитием атеросклероза и ИБС, а также с высоким риском тромботических осложнений. Липопротеины высокой плотности (ЛВП) — самые мелкие и плотные частицы ЛП. Они содержат всего 5% триглицеридов, 22% холестерина и самое большое количество белка (40%) — апопротеинов А-I, А-II и С и относятся к ЛП, обладающим антиатерогенными свойствами. Последние определяются участием ЛВП в катаболизме всех остальных ЛП, поскольку с помощью ЛВП осуществляется обратный транспорт ХС из периферических органов, в том числе из артериальной стенки, с поверхности хиломикронов и ЛОНП, макрофагов и гладкомышечных клеток, в печень, где происходят его утилизация. Синтез «зрелых» частиц ЛВП как раз и осуществляется благодаря присоединению свободного ХС от других ЛП и периферических тканей к начальным формам ЛВП, имеющим форму дисков (рис. 3). Кроме того, ЛВП в процессе метаболизма ХМ, ЛОНП и ЛНП присоединяют к себе их апопротеины А и С, оказывающие влияние на активность многочисленных ферментных систем, участвующих в метаболизме липидов. Образование эфиров ХС, поглощаемых ЛВП, осуществляется при обязательном участии фермента лецитин-холестерин-ацилтрансферазы (ЛХАТ), присутствующей в начальных дискоидных формах ЛВП. Таким образом, ЛВП как бы защищают сосудистую стенку и другие периферические ткани от избыточного содержания ХС, поддерживая высокую скорость обмена липидов. Снижение содержания ЛВП в плазме крови, наряду с увеличением уровня ЛНП, сопровождается значительным увеличением риска развития атеросклероза и его последствий.

 

Рис. 4. Упрощенная схема метаболизма липопротеинов высокой плотности (ЛВП).

Факторами, способствующими снижению уровня ЛПВП, являются (А.Н. Климов и Н.Г. Никульчева):

1. принадлежность к мужскому полу;

2. ожирение;

3. гипертриглицеридемия;

4. высокое потребление углеводов;

5. диабет у взрослых;

6. курение.

Высокий уровень антиатерогенных ЛПВП связывают с:

1. принадлежностью к женскому полу, 2. высоким уровнем эстрогенов, 3. высокой физической активностью, 4. снижением массы тела 5. умеренным потреблением алкоголя. Индекс атерогенности – показатель, характеризующий соотношение атерогенных (липопротеидов низкой плотности) и антиатерогенных фракций липидов (ЛВП). В норме соотношение атерогенных и антиатерогенных липидов не должно превышать 3,5. Индекс атерогенности свыше 4 указывает на высокий риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца и требует назначения холестеринснижающей терапии или коррекции парафармацевтиками.

Как клетки получают холестерин?

Средняя продолжительность жизни липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) в кровяном русле составляет около 2,5 суток. За это время до 75% из них захватываются клетками печени, а остальные 25% попадают в другие органы, например, в яичники и в семенники (где превращаются в половые гормоны), а также в активно делящиеся клетки (им нужен холестерин для строительства новых мембран). Для того чтобы холестерин попал в печень, ее клетки должны «выхватить» ЛПНП из кровяного русла. Для этого на поверхности каждой частицы ЛПНП находится крупный сигнальный белок, а на поверхности клетки-захватчицы – соответствующий ему рецептор. Клеточные рецепторы ЛПНП были открыты в 1973 г. в Научно-исследовательском медицинском центре Техасского университета. В 1985 г. изучавшие их американские исследователи Браун и Гольдштейн получили за это открытие Нобелевскую премию. Общее количество рецепторов ЛПНП на поверхности одной клетки может достигать 40 тыс. и более. Рецепторы имеют высокое сродство к ЛПНП и прочно связывают их даже при концентрации 1 штука на 1 млрд молекул воды. Концентрация холестерина в крови зависит не столько от интенсивности его поступления с пищей, сколько от скорости его захвата клетками с помощью соответствующих рецепторов. Что же будет происходить, если количество ЛПНП с холестерином в крови резко увеличится? Например, при регулярном употреблении жирной пищи животного происхождения. Во-первых, клетки предусмотрительно уменьшают синтез своего собственного холестерина. Во-вторых, избыток холестерина начинает запасаться в клетках. Наконец, в-третьих, при избытке холестерина в кровяном русле клетки начинают уменьшать количество рецепторов ЛПНП. Уменьшение количества таких рецепторов (почти в 10 раз) происходит и с возрастом. Клетки ребенка интенсивно делятся, поскольку он растет. Им надо гораздо больше строительного материала, чем взрослому человеку, у которого клеточные деления тоже происходят, но уже не так интенсивно. 

Рис. 5. Схема связывания ЛПНП с белком-рецептором в нормальной (А) и мутантной (Б) с дефектными белками-рецепторами клетках

Одной из причин повышения в крови содержания атерогенных липопротеинов является уменьшение количества клеточных рецепторов ЛПНП, а также снижение эффективности их работы за счет дефектов (врожденных или приобретенных) белковых молекул рецепторов ЛПНП.

Наследственные гиперлипидемии.

В 1939 г. К.Мюллер, (Норвегия), описал случай наследственной гиперхолестеринемии – врожденного нарушения метаболизма, который вызывал стойкое и очень высокое содержание холестерина в крови больных. К 35 годам у них совершенно неизбежно возникали сердечные приступы, развивавшиеся на фоне прогрессирующей стенокардии. Позже выяснилось, что такое нарушение регистрируется в среднем у каждого пятисотого взрослого человека. В чем тут дело, стало ясно лишь в 1960-х гг. Для того чтобы разобраться в этом вопросе, надо вспомнить основы генетики. Клеточный рецептор ЛПНП – белок. Первичная структура всех белков записана в генах. Поскольку у человека диплоидный набор хромосом, информация о любом белке записана в генах дважды: один ген находится в отцовской хромосоме, другой – в материнской. Чаще всего в случае наследственной гиперхолестеринемии поврежден один из двух генов, кодирующих белок-рецептор ЛНП. Ученые обнаружили по меньшей мере пять мутаций, которые могут полностью приводить в негодность рецептор ЛПНП. Таким образом, у людей с наследственной гиперхолестеринемией половина всех рецепторов ЛПНП просто не работает. Другая половина работает, поскольку ген, находящийся в другой хромосоме, нормальный. У таких людей холестерин поглощается клетками менее интенсивно, и поэтому с возрастом у них неизбежно развиваются ишемическая болезнь сердца и атеросклероз. В их кровяном русле «мембранные шарики» с холестерином циркулируют в среднем вдвое дольше, чем у здоровых людей. Люди с поврежденным геном рецептора ЛПНП обязательно заболеют атеросклерозом, даже если будут строгими вегетарианцами и не будут получать холестерин вместе с пищей. Им приходится принимать лекарства-липостатики, которые снижают уровень холестерина в крови. Среди 60-летних пациентов с ишемической болезнью сердца у каждого двадцатого болезнь вызвана дефектами в гене, кодирующем рецептор. Кстати сказать, у выведенной японцами породы кроликов с быстро развивающимся атеросклерозом тоже поврежден один из двух генов, кодирующих рецептор ЛПНП. А что произойдет, если у человека повреждены оба гена, кодирующие рецепторы ЛПНП? Такие люди встречаются с частотой один на миллион. С вероятностью 25% дети с двумя дефектными генами рецепторов ЛПНП могут родиться от пары родителей, у каждого из которых поврежден один из генов. По статистике одна такая пара встречается на 250 тыс. заключаемых браков. Уровень холестерина в крови у них в 6 раз выше нормы. Обычно такие несчастные начинают страдать от сердечных нарушений уже к 20 годам.

Артериальная гипертензия, ее роль в этиологии атеросклероза.

Артериальная гипертензия (АГ) оказывает существенное влияние на скорость прогрессирования атеросклероза. Причем имеет значение как систолическая, так и диастолическая артериальная гипертензия. Риск возникновения клинических проявлений атеросклероза у больных с АГ, в целом, примерно в 3–4 раза выше, чем у пациентов без сопутствующей артериальной гипертензии. По-видимому, высокое АД оказывает повреждающее действие на эндотелий артериальных сосудов. Кроме того, известно, что гипертоническая болезнь ассоциируется с нарушением функции эндотелия, которое сопровождается увеличением местной выработки вазоконстрикторных факторов (эндотелин, ангиотензин II и др.) и уменьшением синтеза простациклина, брадикинина и окиси азота. Эти изменения могут иметь решающее значение в повреждении эндотелиальной стенки и пропитывании липидами интимы крупных сосудов.

Курение

По современным представлениям степень риска, связанного с курением сигарет, сопоставима с риском гиперлипидемии и АГ. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний у курящих примерно в 2–3 раза выше, чем у некурящих. Как показали современные исследования, курение прежде всего ассоциируется с дисфункцией эндотелия, являющейся пусковым фактором развития и прогрессирования атеросклероза. Кроме того, курение оказывает обратимое протромботическое влияние, повышая уровень фибриногена в крови и адгезию тромбоцитов, приводит к снижению уровня ЛВП и повышению тонуса сосудистой стенки. Доказано, что прекращение курения может привести к снижению риска обострения ишемической болезни сердца в течение 1 года на 50%.

Ожирение

Ожирение является не только самостоятельным и независимым фактором риска атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний, но и, возможно, одним из пусковых механизмов других факторов риска, например артериальной гипертонии, гиперлипидемии, инсулинорезистентности и сахарного диабета. Сочетание ожирения, инсулинорезистентности, гипертриглицеридемии и АГ, иногда называемое «смертельным квартетом» (N.M. Kaplan), отличается особенно высоким риском развития атеросклероза и его осложнений и лежит в основе формирования так называемого метаболического синдрома («синдрома Х»).

Сахарный диабет

Сахарный диабет I и II типа сочетается со значительным увеличением заболеваемости атеросклерозом и тяжестью течения многих его клинических проявлений. Риск развития сердечно-сосудистых заболеваний увеличивается в 2–4 раза у мужчин и в 3–7 раз у женщин. При сахарном диабете I типа дефицит инсулина приводит к снижению активности липопротеидлипаз и, соответственно, увеличению синтеза триглицеридов. Сахарный диабет II типа часто сочетается с гиперлипидемией IV типа и увеличением синтеза ЛОНП и ЛНП. Особенно неблагоприятным является сочетание нарушений углеводного обмена с некоторыми другими факторами риска: гипертриглицеридемией, АГ, курением и ожирением. По сути, сахарный диабет II типа в большинстве случаев развивается в результате имеющейся у больного инсулинорезистентности, которая при сочетании с ожирением, АГ и гипертриглицеридемией ведет к возникновению метаболического синдрома. Иными словами, в основе развития и атеросклероза, и части случаев сахарного диабета лежат одни и те же механизмы, а само наличие сахарного диабета является, таким образом, маркером наиболее тяжелого течения атеросклероза. Для сахарного диабета чрезвычайно характерен процесс гликозилирования липопротеинов с образованием модифицированных форм ЛПНП и ЛВП. Как и модифицированные ЛП, образующиеся в результате перекисного окисления липидов (см. выше), гликозилированные ЛпНП отличаются меньшим сродством к специфическим В- и Е-рецепторам гепатоцитов, что, по понятным причинам, способствует уменьшению скорости элиминации ЛП. Гликозилированные ЛПНП вызывают также повреждение эндотелия, активируют проникновение моноцитов в интиму артерий, трансформацию макрофагов в пенистые клетки, а также пролиферацию гладкомышечных клеток, способствуя тем самым развитию атеросклероза (Baynoss, 1991).

Возраст

Имеется линейная зависимость между заболеваемостью атеросклерозом и возрастом. Чем больше возраст, тем сильнее выражен атеросклероз и чаще встречаются тяжелые клинические проявления атеросклероза (ИБС, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и др.). В то же время в последние годы в экономически развитых странах отмечается значительный рост заболеваемости среди сравнительно молодых лиц (моложе 50 лет).

Пол

До 55 лет заболеваемость церебральным и периферическим атеросклерозом среди мужчин в 3–4 раза выше, чем среди женщин. В более старшей возрастной группе (старше 65–70 лет) заболеваемость выравнивается. Это связывают с содержанием у женщин эстрогенов, которые вызывают, вероятно, вазопротективный эффект, оказывая влияние, в частности, на липидный обмен. Так, до наступления менопаузы у женщин наблюдается более высокое содержание ЛВП и более низкая концентрация ЛНП. При этом риск развития ИБС, инфаркта миокарда и мозгового инсульта примерно в 8–10 раз меньше, чем у мужчин того же возраста. В менопаузе защитное действие эстрогенов уменьшается и риск возникновения осложнений атеросклероза увеличивается. В целом мужчины заболевают атеросклерозом на 10 лет раньше, чем женщины.

Наследственность

Наследственная предрасположенность к сравнительно раннему возникновению атеросклероза связана, вероятно, с генетически детерминированным повреждением различных звеньев метаболизма липидов, структуры и функции эндотелия, активности ферментных систем гладкомышечных клеток, особенностями функционирования сосудисто-тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза и т.п. Так, первичная семейная комбинированная гиперлипидемия с умеренным повышением ЛНП, ЛОНП и ТГ наблюдается у больных, перенесших ИМ в возрасте младше 55 лет. Генетически детерминированное низкое содержание в плазме крови антиатерогенных ЛВП встречается примерно у 25% больных с ранним развитием ИБС (А.Я. Ивлева). Учитывая многочисленность этиологических факторов, оказывающих влияние на различные звенья патогенеза атеросклероза, есть основания считать, что наследственная предрасположенность к различным нарушениям обмена, лежащим в основе развития атеросклероза, встречается еще чаще.

Гиподинамия

Малоподвижный образ жизни является важнейшим фактором формирования целого ряда заболеваний сердечно-сосудистой системы: АГ, ИБС, атеросклероза и др. У лиц с низкой физической активностью, как правило, наблюдаются неадекватные реакции сердечно-сосудистой, дыхательной, нервной и других систем на любые внешние воздействия, в том числе психоэмоциональный стресс. Усиливается выброс в кровяное русло катехоламинов и других биологически активных веществ, так или иначе оказывающих повреждающее действие на сосудистую систему, миокард и проводящую систему сердца. Недостаточная физическая активность закономерно сопровождается развитием ожирения, нарушениями липидного обмена, склонностью пациентов к спастическим реакциям, повышению АД, снижению скорости метаболических процессов, что также способствует развитию атеросклероза. В исследованиях было показано, что у пациентов со сниженной физической активностью смертность от ИБС на 27% выше, чем у лиц, которые регулярно подвергались физическим нагрузкам.

Нерациональное питание

Давно замечено, что высококалорийное питание с большим содержанием в пищевом рационе животных жиров является важнейшим фактором риска атеросклероза. Такой характер питания способствует развитию ожирения, нарушениям углеводного и липидного обменов, которые лежат в основе формирования атеросклероза. Так, при хроническом употреблении в пищу продуктов с высоким содержанием насыщенных жирных кислот и ХС (преимущественно животный жир) в гепатоцитах накапливается избыточное количество ХС и по принципу отрицательной обратной связи в клетке снижается синтез специфических ЛПНП-рецепторов и, соответственно, уменьшается захват и поглощение гепатоцитами атерогенных ЛНП, циркулирующих в крови. Кофеинсодержащие напитки (особенно кофе, колы и черный чай), а также гормон надпочечников адреналин, вырабатываемый при стрессе, оказывают примерно одинаковое действие. С одной стороны, они угнетают работу антиоксидантных систем и увеличивают агрегацию тромбоцитов. С другой стороны, за счет стимуляции липолиза (распад жиров) повышают в плазме крови уровень свободных жирных кислот, что ведет к синтезу ЛНП и ЛОНП.

Гипергомоцистеинемия

Гипергомоцистеинемия относится к сравнительно «новым» и окончательно не доказанным факторам риска атеросклероза (Е. Braunwald, G. Taylor). Тем не менее, в ряде исследований показана высокая корреляция между уровнем гомоцистеина в крови и риском развития атеросклероза, ИБС и ишемической болезни мозга (ИБМ). Имеются данные, что примерно 20–25% больных атеросклерозом имеют повышенный уровень гомоцистеина в сравнении с 2% лиц контрольной группы (G. Taylor). Гомоцистеин преставляет собой деметилированное производное незаменимой аминокислоты метионина, поступающего в организм с пищей. Циркулирующий в крови гомоцистеин подвергается внутриклеточному метаболизму с образованием цистатионина, который в дальнейшем превращается в цистеин. Важно помнить, что нормальный метаболизм гомоцистеина возможен только с участием ферментов, кофакторами которых являются витамины В6, В12 и фолиевая кислота. Соответственно, дефицит этих витаминов приводит к повышению содержания в крови гомоцистеина. Механизм атерогенного действия гомоцистеина пока не выяснен. Предполагают, что в присутствии гомоцистеина протеогликаны клеток сосудистой стенки теряют способность к поперечной сшивке и формированию нормальной здоровой ткани (О.Ш. Ойноткинова и Ю.В. Немытин, 2001). Поврежденные гомоцистеином, они образуют в стенке артерий не волокнистую, а гранулированную структуру и, склеиваясь друг с другом, образуют своеобразные крупные «комки» на поверхности которых откладываются атерогенные липопротеины. Кроме того, повышенное содержание гомоцистеина активирует перекисное окисление липидов и образование модифицированных ЛНП, повреждающих эндотелий сосудистой стенки, ингибирующих продукцию эндотелиального вазодилатирующего фактора и способствующих пролиферации гладкомышечных клеток и образованию пенистых клеток.

Воспаление и инфекции

В последние годы в литературе широко обсуждается вопрос о роли воспаления в формировании неосложненной и осложненной атеросклеротической бляшки (Ross и Harker). К настоящему времени получено много доказательств наличия такого воспаления в очаге атеросклеротического поражения: присутствие в нем большого количества макрофагов, активированных Т-лимфоцитов, тучных клеток, тромбоцитов и т.д. Продукция этими клетками различных цитокинов (в первую очередь, фактора некроза опухоли ?, интерлейкинов и др.), действительно, может способствовать повреждению сосудистого эндотелия и «пропитыванию» интимы модифицированными атерогенными ЛП. Известные маркеры воспаления, в том числе повышенный уровень СR-протеина, скорее указывают не на наличие атеросклеротического поражения сосудистой стенки, а на нестабильность атеросклеротической бляшки, котoрая лежит в основе формирования так называемого острого коронарного синдрома — нестабильной стенокардии и острого ИМ. В последние годы определенное значение в генезе атеросклеротических поражений придается цитомегаловирусной и хламидийной инфекции, широко распространенной среди взрослого населения. Антигены этих возбудителей нередко обнаруживают в атеросклеротических бляшках, а высокие титры антител определяются у значительной части больных атеросклерозом коронарных сосудов. Имеются данные о том, что хламидийная инфекция ассоциируется с большим риском смертельных и несмертельных обострений ИБС (Saikku с соавт.). Предполагают, что присутствие хламидий в сосудистой стенке способствует окислению (модификации) ЛНП, что сопровождается повреждением эндотелия и образованием пенистых клеток, участвующих в формировании атеросклеротической бляшки. Тем не менее, вопрос о правомочности отнесения цитомегаловирусной и хламидийной инфекции к числу факторов риска атеросклероза и ИБС требует дальнейших исследований и более убедительных доказательств.

Выводы:

1. Решающее значение для возникновения и прогрессирования атеросклероза имеет соотношение липопротеинов различных классов. ЛПНП, ЛОНП и ЛП(а) обладают отчетливым атерогенным, а ЛВП – антиатерогенным действием.

2. Наиболее высокий риск развития атеросклероза наблюдается у лиц с высоким содержанием ЛпНП и ЛОНП и низким – ЛВП.

3. Повышение уровня ЛпНП и ЛП(а) и их атерогенности обусловлены:

  •   нарушением синтеза специфических ЛНП-рецепторов гепатоцитов, что препятствует элиминации ХС печеночными клетками;
  •   нарушением структуры и функции апопротеинов, например дефектом апо-В (снижение возможности захвата ЛНП гепатоцитами) или дефицитом апо-А и апо-СII (уменьшение активности липопротеинлипазы) и т.п.;
  •   увеличением синтеза эндогенного ХС;
  •   увеличением количества модифицированных (окисленных) форм ЛПНП и ЛП(а), образующихся, например, в результате перекисного окисления липидов.

4. Снижение уровня ЛВП ассоциируется с несколькими причинами:

  • принадлежностью к мужскому полу;
  • преклонным возрастом больных;
  • наличием сопутствующего ожирения и гипертриглицеридемии;
  • высоким потреблением углеводов и наличием диабета взрослых;
  • курением.

Патогенез атеросклероза

В атерогенез вовлекается комплекс сложных взаимодействий между сосудистой стенкой, форменными элементами крови и растворенными в ней биологически активными веществами и локальным нарушением кровотока (триада Вирхова). История научных исследований, направленных на выяснение сущности процессов, лежащих в основе развития атеросклероза, началась более 150 лет назад. К настоящему времени сложилось четкое представление об атеросклерозе как мультифакториальном заболевании, в основе которого лежат сложные нарушения в биохимических, иммунологических и молекулярно-генетических процессах. Сегодня доминируют две гипотезы развития и становления атеросклероза: гипотеза «ответ на повреждение» и «липидно-инфильтрационная» гипотеза. Многочисленные исследования в области липидологии и других областях показали, что обе гипотезы в принципе не противоречат и во многом дополняют одна другую. Гипотеза «Ответ на повреждение», сформулированная американским исследователем Россом (Ross), ставит во главу угла нарушение целостности эндотелия в качестве инициирующего фактора атеросклеротического процесса.

   Факторы, вызывающие повреждение эндотелия, весьма многообразны, но наиболее распространены:

• окись углерода, поступающая в кровь при активном и «пассивном» курении,

• повышение артериального давления вследствие либо заболевания, либо эмоциональных или значительных физических напряжений,

• дислипидемия, в особенности гиперхолестеринемия, обусловленная либо семейной предрасположенностью, либо вредными привычками, в первую очередь, диетическими погрешностями.

• В качестве повреждающих агентов могут также выступать бактерии и различные вирусы (наиболее часто хламидии пневмонии, цитомегаловирус), • модифицированные (окисленные, десиалированные) липопротеины

• и целый ряд других, как эндогенных, так и экзогенных факторов. Каков бы ни был агент, вызвавший повреждение эндотелия, на его месте происходит адгезия моноцитов и тромбоцитов, сопровождающаяся миграцией моноцитов в интиму. Именно в местах повреждения интимы и формируется атеросклеротическая бляшка. Липидная теория атеросклероза была выдвинута русским ученым, патоморфологом Н.Н.. Аничковым, который еще в 1913 году в экспериментах на кроликах показал, что добавление ХС к обычному корму этих животных вызывает изменения в аорте, сходные с теми, которые наблюдаются у человека при атеросклерозе. В дальнейшем это научное направление получило развитие в работах ученых США, Англии, Германии, Японии и ряда других стран. В отличие от теории «Ответ на повреждение», сторонники этой гипотезы, считают, что пусковым моментом в развитии атеросклероза является инфильтрация интимы и субэндотелия липидами и липопротеинами. По современным представлениям, в основе развития атеросклероза лежит последовательное взаимодействие многих патогенетических факторов, ведущее в конечном счете к образованию фиброзной бляшки (неосложненной и осложненной). Различают три основные стадии формирования атеросклеротической бляшки (атерогенез):

• образование липидных пятен и полосок (стадия липоидоза);

• образование фиброзной бляшки (стадия липосклероза);

• формирование осложненной атеросклеротической бляшки. Липидные пятна представляют собой небольших размеров (до 1,0–1,5 мм) участки на поверхности аорты или крупных артерий, которые имеют желтоватый цвет. Липидные пятна состоят, главным образом, из пенистых клеток, содержащих большое количество липидов, и Т-лимфоцитов. В меньшем количестве в них присутствуют также макрофаги и гладкомышечные клетки. Со временем липидные пятна увеличиваются в размерах, сливаются друг с другом и образуют так называемые липидные полоски, слегка возвышающиеся над поверхностью эндотелия. Они также состоят из макрофагов, лимфоцитов, гладкомышечных и пенистых клеток, содержащих липиды. На этой стадии развития атеросклероза ХС расположен преимущественно внутриклеточно и лишь небольшое его количество находится вне клеток. Липидные пятна и полоски образуются в результате отложения липидов в интиме артерий. Первым звеном этого процесса является повреждение эндотелия и возникновение эндотелиальной дисфункции, сопровождающейся повышением проницаемости этого барьера. В результате повреждения эндотелия формируется эндотелиальная дисфункция, проявляющаяся снижением продукции вазодилатирующих факторов (простациклин, окись азота и др.) и увеличением образования вазоконстрикторных веществ (эндотелинов, АII, тромбоксана А2 и др.), еще больше повреждающих эндотелий и повышающих его проницаемость. Модифицированные ЛНП, ЛП(а) и некоторые клеточные элементы крови (моноциты, лимфоциты) проникают в интиму артерий и подвергаются окислению или гликозилированию (модификации), что способствует еще большему повреждению эндотелия и облегчает миграцию из кровотока в интиму артерий этих клеточных элементов (рис. 6).

Рис. 6. Схема начальной стадии атерогенеза.

Моноциты, проникшие в интиму, трансформируются в макрофаги, которые с помощью так называемых скэвенджер-рецепторов («рецепторов–мусорщиков») поглощают модифицированные ЛНП (в меньшей степени — остатки ХМ и ЛОНП) и накапливают свободный и эстерифицированный ХС. Перегруженные липидами макрофаги превращаются в пенистые клетки. Макрофаги, перегруженные модифицированными ЛНП, а также тромбоциты, проникающие в интиму артерий из крови, секретируют факторы роста и митогены, воздействующие на гладкомышечные клетки, расположенные в средней оболочке артерий (медии). Под действием факторов роста и митогенов гладкомышечные клетки мигрируют в интиму и начинают пролиферировать. Находясь в интиме, они захватывают и накапливают модифицированные ЛНП, также превращаясь в своеобразные пенистые клетки. Кроме того, гладкомышечные клетки приобретают способность сами продуцировать элементы соединительной ткани (коллаген, эластин и гликозаминогликаны), которые в дальнейшем используются для построения фиброзного каркаса атеросклеротической бляшки. Со временем пенистые клетки подвергаются апоптозу — запрограммированной гибели клеток и разрушению клеточной оболочки. В результате липиды попадают во внеклеточное пространство. Описанные процессы лежат в основе первой стадии формирования атеросклеротической бляшки — образования липидных пятен и полосок. По данным А.Н. Климова и Н.Г. Никульчевой (1999), липидные пятна появляются в артериях с раннего детства. Так, уже в первом полугодии жизни они обнаруживаются в некоторых секционных случаях. У детей старшего возраста липоидоз встречается чаще и становится более интенсивным и распространенным. В возрасте 10 лет липидные пятна занимают около 10% поверхности аорты, а к 25 годам — от 30% до 50% поверхности. В венечных артериях сердца липоидоз встречается с 10–15 лет, а в артериях мозга — в конце третьего десятилетия жизни (к 35–45 годам). По мере прогрессирования патологического процесса в участках отложения липидов разрастается молодая соединительная ткань, что ведет к образованию фиброзных бляшек, в центре которых формируется так называемое липидное ядро (рис. 7), которое представляет собой скопление атероматозных масс (липидно-белкового детрита). Вокруг липидного ядра возникает зона соединительной ткани, вначале богатой клеточными элементами (макрофагами, пенистыми и гладкомышечными клетками, Т-лимфоцитами), коллагеном и эластическими волокнами. Одновременно происходит васкуляризация очага атеросклеротического поражения. Вновь образующиеся сосуды отличаются повышенной проницаемостью и склонностью к образованию микротромбов и разрывам сосудистой стенки. По мере созревания соединительной ткани количество клеточных элементов уменьшается, а коллагеновые волокна утолщаются, формируя соединительнотканный каркас атеросклеротической бляшки, который отделяет липидное ядро от просвета сосуда («покрышка»). Формируется типичная фиброзная бляшка, выступающая в просвет сосуда и нарушающая кровоток в нем. Рис. 7. Различия в строении «желтой» (а, б) и «белой» бляшки (в).

а – эластичная «желтая» бляшка с большим липидным ядром и тонкой покрышкой; б – разрыв «желтой» бляшки с выпадением детрита в просвет сосуда (красные точки) и образованием пристеночного тромба; в – строение «белой» фиброзной бляшки со сравнительно небольшим липидным ядром и толстой прочной фиброзной капсулой.

Следует заметить, что клиническое и прогностическое значение сформировавшейся атеросклеротической бляшки во многом зависит именно от структуры ее фиброзной покрышки и размеров липидного ядра. В некоторых случаях, в том числе на относительно ранних стадиях формирования бляшки, ее липидное ядро хорошо выражено, а соединительнотканная капсула сравнительно тонкая и может легко повреждаться под действием высокого АД, ускорения кровотока в артерии и других факторов. Такие мягкие и эластичные бляшки иногда называют «желтыми бляшками». Они, как правило, мало суживают просвет сосуда, но ассоциируются с высоким риском возникновения повреждений и разрывов фиброзной капсулы, т.е. с формированием так называемой «осложненной» атеросклеротической бляшки. В других случаях фиброзная покрышка хорошо выражена, плотная и меньше подвержена повреждению и разрывам. Такие бляшки называют «белыми» (рис. 7, в). Они нередко значительно выступают в просвет артерии и вызывают гемодинамически значимое ее сужение, которое в некоторых случаях может осложняться возникновением пристеночного тромба.  

Рис. 8. Стадия образования фиброзной бляшки.

Прогрессирование атероматозного процесса приводит к формированию «осложненной» атеросклеротической бляшки. Эта стадия атероматоза характеризуется значительным увеличением липидного ядра (до 30% и более от общего объема бляшки), возникновением кровоизлияний в бляшку, истончением ее фиброзной капсулы и разрушением покрышки с образованием трещин, разрывов и атероматозных язв (рис. 8). Выпадающий при этом в просвет сосудов детрит может стать источником эмболии, а сама атероматозная язва – служить основой для образования тромбов. Завершающей стадией атеросклероза является атерокальциноз – отложение солей кальция в атероматозные массы, межуточное вещество и фиброзную ткань.

Рис. 9. «Осложненная» атеросклеротическая бляшка

Предполагают, что истончение фиброзной покрышки атеросклеротической бляшки и склонность ее к разрывам связаны с действием протеолитических ферментов – металлопротеиназ (коллагеназы, желатиназы, стромелизина и др.), которые разрушают соединительнотканный каркас бляшки. Кроме того, имеет значение продолжающаяся инфильтрация бляшки макрофагами, что поддерживает активность асептического воспалительного процесса и способствует повреждению ее фиброзной капсулы. Главным следствием формирования «осложненной» атеросклеротической бляшки является образование пристеночного тромба, который внезапно и резко ограничивает кровоток в артерии. В большинстве случаев именно в этот период возникают клинические проявления обострения заболевания, соответствующие локализации атеросклеротической бляшки (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и т.п.).

К числу наиболее значимых осложнений атеросклеротического процесса относятся:

1. Гемодинамически значимое сужение просвета артерии за счет выступающей в просвет артерии атеросклеротической бляшки. 2. Разрушение фиброзной капсулы, ее изъязвление, что способствует агрегации тромбоцитов и возникновению пристеночного тромба. 3. Разрыв фиброзной капсулы атеросклеротической бляшки и выпадение в просвет сосуда содержимого липидного ядра – детрита, который может стать источником эмболии или формирования пристеночного тромба. 4. Кровоизлияние в бляшку из вновь образованных микрососудов, что также способствует разрыву покрышки и формированию тромба на поверхности атеросклеротической бляшки и т.д. 5. Отложение солей кальция в атероматозные массы, межуточное вещество и фиброзную ткань, что существенно увеличивает плотность атеросклеротической бляшки.

5. Клиническая картина атеросклероза

Клиническая картина атеросклеротического поражения артерий зависит от преимущественной локализации процесса, а также степени и характера возникающих при этом гемодинамических нарушений. В клинической практике наиболее часто встречаются следующие локализации атеросклероза: • атеросклероз грудной аорты и ее ветвей; • атеросклероз брюшной аорты и ее ветвей; • атеросклероз коронарных артерий (ИБС); • атеросклероз церебральных сосудов; • атеросклероз периферических артерий; • атеросклероз почечных артерий и др. Наиболее часто в патологический процесс вовлекаются брюшная и грудная аорта, венечные сосуды сердца и церебральные сосуды. Каждый из приведенных вариантов преимущественной локализации атеросклеротических поражений отличается собственной клинической симптоматикой, обусловленной нарушением кровоснабжения и изменением структуры и функции того или иного органа. Например, атеросклероз коронарных артерий проявляется специфической симптоматикой ИБС; поражение брюшной аорты и ее ветвей – клинической картиной абдоминального атеросклероза или перемежающейся хромотой; экстракраниальных сосудов – клиникой ишемической болезни мозга (ИБМ) и т.д. Несмотря на выраженную неравномерность атеросклеротического поражения отдельных сосудистых областей, у большинства больных патологический процесс носит все же более или менее распространенный системный характер и может быть верифицирован с помощью современных инструментальных методов исследования даже при отсутствии явных клинических проявлений атеросклероза. Следует подчеркнуть, что в течение длительного времени (годы и десятилетия) атеросклеротическое сужение просвета той или иной артерии никак не проявляет себя клинически («доклиническая» стадия атеросклероза по А.Л. Мясникову). Это связано не только с характером и степенью атеросклеротического поражения артерий, но и с функционированием целого ряда компенсаторных механизмов (например, с наличием выраженного коллатерального кровообращения или с изменением характера и интенсивности метаболических процессов в органе и т.п.). Поэтому следует помнить, что отсутствие явных клинических проявлений атеросклероза той или иной локализации далеко не всегда указывает на малую степень атеросклеротического поражения артерий. Период клинических проявлений атеросклероза, наступающий в результате критического сужения артерии, несостоятельности компенсаторных механизмов или формирования «осложненной» атеросклеротической бляшки характеризуется возникновением ишемических расстройств в зонах преимущественного сосудистого поражения, развитием инфарктов, очагового и диффузного фиброза органов и нарушением их функции.

г.Харьков Полтавский шлях 169
(057)755-08-83 (057)370-12-45